嗜肺军团菌“毒素”可分饰两角

　　◎洪恒飞 周 炜 本报记者 江 耘

　　嗜肺军团菌是导致人类军团病的致病菌。它会感染肺巨噬细胞，在宿主细胞内形成独特的膜泡结构，进而生存和繁殖。

　　日前，浙江大学生命科学研究院教授朱永群课题组、生命科学学院研究员周艳课题组和北京大学研究员刘小云课题组，联合在嗜肺军团菌体内发现了一种全新的细菌“毒素”——效应蛋白LnaB。研究人员发现，效应蛋白LnaB一方面能主动清理宿主细胞内的有害分子，帮助宿主细胞维持正常生理过程；另一方面可抑制宿主细胞对细菌的免疫防御反应，避免嗜肺军团菌被宿主细胞攻击。

　　“细菌用同一种效应蛋白来承担两个不同的角色和功能，这很少见。”朱永群说，这种“绵里藏针”的策略让细菌赢得了和宿主细胞短暂共存的时间，有利于它的生存和繁殖。相关研究论文刊登在国际学术期刊《自然》上。

　　蛋白质翻译后修饰通常是指细胞内蛋白质的侧链上被添加或改变了一个小小的化学基团的过程。人类至今已经发现数百种蛋白质翻译后修饰的方式，比如泛素化、乙酰化、甲基化等。朱永群介绍，如果说蛋白质是细胞内执行具体功能的机器，那么这些“机器”能发挥功能，往往与它们拥有的蛋白质翻译后修饰的种类密切相关。

　　2016年以来，全球多个实验室发现，嗜肺军团菌能通过非典型泛素化过程促进嗜肺军团菌膜泡的成熟。“这个过程中有一个副产物——磷酸核糖化泛素分子。”朱永群说，他们在2017年发现这个副产物对人体细胞具有毒性，按理说会使宿主细胞快速死亡。

　　课题组猜测，嗜肺军团菌中可能存在特殊的效应蛋白，能够消除这个具有毒性的泛素分子，或者对泛素分子进行其他类型修饰，有利于该菌与宿主细胞短期共存。通过一系列体外和体内筛选实验，课题组最终将目光锁定在效应蛋白LnaB上。

　　“效应蛋白LnaB能帮宿主细胞‘解毒’，这是通过一种非常特殊的修饰过程实现的。”朱永群解释，这一蛋白其实是一种独特的腺苷酸化酶。它会对具有细胞毒性的磷酸核糖化泛素分子的磷酰基进行腺苷酸化修饰，从而生成ADP-核糖基化泛素分子，然后再由效应蛋白MavL水解成为无毒、天然的泛素分子。

　　“我们发现的这类靶向磷酰基的腺苷酸化修饰，打破了腺苷酸化只发生在蛋白质氨基酸残基上的认知。”朱永群说。

　　LnaB如何能抑制细胞的免疫反应，破坏宿主细胞的免疫力？

　　朱永群说，在感染过程中，LnaB对宿主细胞内至关重要的Src家族激酶进行蛋白质修饰，会产生一个全新的二磷酸腺苷酸化修饰。激酶是一类具有重要生物学功能的信号转导分子。被LnaB作用后的Src家族激酶丧失了活性，不能开启下游磷酸化信号转导，从而抑制了宿主细胞的免疫信号通路。

　　周艳说，LnaB是迄今为止唯一被鉴定出来，可以直接修饰Src家族激酶活化环上磷酸化酪氨酸残基的细菌毒力因子。通过同源搜索，研究人员鉴定出162个LnaB同源蛋白。它们广泛分布于20多个不同菌属中，说明这种特殊的腺苷酸化修饰可能是病原菌中一种普遍的致病机制。

　　朱永群认为，Src家族激酶在肿瘤、心血管病、自身免疫性疾病等多种人类疾病中发挥重要作用，因此，针对LnaB的独特活性进行开发，可助力相关疾病治疗。同时，进一步研究LnaB家族效应蛋白的功能，可为病原菌效应蛋白研究开辟新方向。