破解“细胞谋杀案”，治疗癌症现希望

　　【今日视点】

　　◎本报记者 张梦然

　　科学家利用近25年时间破解了一个“细胞谋杀案”。顺带着，还解决了另一起“T细胞消失案”。

　　从果蝇到小鼠，再到人类，一系列证据表明，一些自相残杀的细胞们可能导致罕见的人类免疫缺陷。而现在，这一发现可能为治疗癌症带来新的希望。

　　美国加州大学圣巴巴拉分校分子、细胞和发育生物学教授丹尼斯·蒙特尔称，新研究将人们从非常基本的细胞生物学，带到解释人类疾病原理并利用这些知识展开癌症治疗。这中间的每一步，都是一个重大发现，它们一并出现在《美国国家科学院院刊》上发表的一篇论文中。

　　6—8个“罪犯”灭掉900个成员

　　“案件”的主角是Rac2基因和它编码的蛋白质。

　　Rac2是人类的3个Rac基因之一。Rac家族在进化中非常古老。可以说，它是细胞运动中几乎通用的调节剂。但早在20世纪90年代，蒙特尔就注意到Rac蛋白的一种过度活跃形式，其仅仅是在果蝇卵室的少数细胞中表达，就破坏了整个组织：在6—8个细胞中表达这种活性Rac，就会杀死整个组织，而该组织由大约900个细胞组成。

　　为什么会这样？它为何有这么大杀伤力？

　　越来越多的证据表明，细胞进食(也称为同类相食)与组织破坏有关。在正常的果蝇卵发育中有一个步骤，其中某些细胞会吃掉它们的邻居。这种自相残杀并不罕见：每秒钟都有数百万个旧红细胞以这种方式从人体中消失。

　　Rac2正是这种相食过程的一个组成部分，因为Rac会帮助进食细胞包裹其目标。

　　但蒙特尔团队看到这个持续困扰人们25年的“旧案”破解时，依然疑惑：它是只发生在果蝇发育这个小众领域吗？这一结果会扩大吗？

　　至关重要的T细胞消失了

　　在“旧案”取得突破的时候，蒙特尔在《血液》杂志上看到了一项有趣的研究。这篇论文发现，3名完全无关的患有复发性感染的患者，竟然具有完全相同的突变，该突变过度激活了血细胞中产生的Rac2蛋白。蒙特尔意识到，自己实验室在果蝇身上的最新发现可能会揭示这个谜团。

　　患者的突变只是轻微激活，但足以让他们都遭受多种感染，最终需要骨髓移植。血液检查显示，这些患者几乎没有T细胞了，而这是一种对免疫系统至关重要的特殊白细胞。

　　与此同时，美国国立卫生研究院一个团队将Rac2突变插入小鼠体内，发现同样神秘的“T细胞消失案”发生。具有过度活跃Rac的T细胞在动物的骨髓中正常发育，并迁移到胸腺，在那里它们继续成熟，没有发生任何事故。但后来它们突然消失了。这带来了新的谜团：是什么导致T细胞消失？

　　蒙特尔团队发现，患者们的先天免疫细胞(如具有活性Rac2的中性粒细胞)正在吃掉T细胞，就像具有活性Rac的果蝇细胞吃掉卵室一样。他们又将注意力转向比中性粒细胞更“贪婪”的巨噬细胞。进一步实验观察到，具有过度活跃Rac的巨噬细胞，吃掉了更多的细胞，这证实了研究团队的假设。

　　反复地比照和研究后，团队对人类患者“T细胞消失案”的最可能的解释是：巨噬细胞“进食”增加与T细胞本身的脆弱性增加相关。

　　这一次，他们解决了一个人类医学之谜。

　　“有能力就去杀死癌细胞吧”

　　这些影响终于在2020年1月扩大。研究合作者梅根·莫里西将巨噬细胞编程为一种治疗癌细胞的新方法CAR-M。因为莫里西发现，可以诱导巨噬细胞吃得更多，而且，它们的这种能力会消耗并杀死整个癌细胞。

　　换句话说，这为临床医生提供一种方法：既然巨噬细胞有这个能力，那就可将修饰后的巨噬细胞用于集中攻击癌细胞。人们还不需要担心这种工程细胞会吃掉患者重要的T细胞，因为T细胞不会有活跃的Rac2突变。

　　目前大热的CAR-T癌症疗法，正是使用CAR受体和患者自身的T细胞来攻击和破坏癌症。它对白血病和淋巴瘤等癌症有效，但对乳腺癌、肺癌和结肠癌几乎无效。CAR-M可算CAR-T的“新表亲”，最近已进入人体临床试验，到目前为止，都是安全的。

　　研究人员已经为这项技术申请了临时专利RaceCAR-M，并邀请生物技术公司合作进一步开发。团队还需要探究，RaceCAR-M疗法究竟可成功靶向多少种癌症。

　　这项了不起的研究，帮助科学家破解了长期无法解释的人类免疫缺陷的谜案。有趣的是，“一个又一个谜团，而Rac竟然是每个谜团的答案”。最终，科学家成功利用新的知识，增强了人类对付癌症的武器包。(科技日报)