CAR-T到底是一种怎样的抗癌新方法?
许彭鹏
2021年6月28日,上海交通大学医学院附属瑞金医院开出全国首张商业化CAR-T处方,轰动全国。至今一年多,这名全国首位商业化CAR-T患者陈阿姨,疗效评估仍为“完全缓解”,获得长期缓解甚至治愈的可能性非常大。这给临床医生、病友们都注入很大的信心。与此同时,全国首例商业化CAR-T注册临床研究入组患者秦阿姨也已持续“完全缓解”近4年。这不仅是生命的里程碑,释放出“癌症被治愈”的信号,也意味着CAR-T治疗正在重塑弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗格局,或将引领癌症治疗进入新时代。这到底是一种如何有别于传统的癌症治疗方法?
抗癌“特种兵”出击:揪住擅伪装的肿瘤细胞
说CAR-T前,先简单回溯弥漫性大B细胞淋巴瘤令人揪心的治疗格局。这类淋巴瘤经标准治疗方案后,约60%的患者能达到完全缓解,20%-30%会出现复发,15%-20%会出现难治。国内数据显示,复发难治患者的中位总生存期仅5.9个月。美国NCCN指南推荐CAR-T用于治疗二线及以后线数治疗未达完全缓解的复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤患者,今年,美国药监局批准CAR-T用于大B细胞淋巴瘤二线治疗。在中国,随着CAR-T药品上市,经标准治疗的高危淋巴瘤患者,在一线无法获得缓解时也推荐尽早使用CAR-T免疫治疗,使其尽早从中获益。
那么,CAR-T是一种怎样的抗癌治疗手段?有必要先认识一下T细胞。T细胞是人体免疫系统的守卫者,它可以识别、并消除对身体构成威胁的细胞,例如受感染的细胞或肿瘤细胞。然而肿瘤细胞非常聪明,它可以通过各种技巧和策略伪装成正常细胞,逃避T细胞的攻击。为了战胜肿瘤细胞,需要对T细胞进行改造。CAR-T就是通过体外基因转移技术,将编码嵌合抗原受体(CAR)的基因序列转导到T细胞中,生成可以结合靶抗原的肿瘤特异性T细胞。简言之,CAR-T治疗通过对T细胞进行基因改造,使其可以杀死体内的癌细胞。如果说天然的T细胞是“普通兵种”,那么CAR-T相当于“特种兵”。
所有肿瘤患者都可以接受CAR-T免疫治疗?答案是否定的。目前上市的两款CAR-T产品都只针对淋巴瘤,用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等。
满足适应症后,医生会先收集患者的病史,包括病理报告、影像学检查、诊疗经过等,对患者进行初筛,判断是否适合CAR-T治疗。
有别于传统打针服药,这是一次“治疗之旅”
患者开启的CAR-T治疗之旅,也是一趟有别于传统抗癌治疗的旅程。在治疗前,我们团队除了会对希望接受CAR-T治疗患者的既往淋巴瘤治疗病史和基础生命体征进行评估,还会对患者进行相应的血液检查、骨髓检查、影像学检查、病理检查等。经综合评估后,负责CAR-T细胞治疗的主诊医生会评估其使用CAR-T治疗的风险与收益,并组织多学科MDT会诊对患者进行全面评估,并对后续风险和可能发生的并发症制定预案。
你没有看错,CAR-T治疗的不良反应涉及全身各脏器,因此MDT会诊会邀请神经内科、重症医学科、心内科、肾内科等多学科专家团队,这不仅保证在治疗前将患者可能发生不良事件的影响降低,还保证在不良事件发生后有充足、专业的医疗力量投入。
瑞金医院的CAR-T MDT团队贯穿CAR-T治疗全程,在会诊时即预估在CAR-T治疗中可能介入的科室,如胃肠道穿孔高风险的患者可能请外科提前干预;细胞回输后,若患者发生严重CRS,则需要ICU团队介入;若患者肾功能明显衰竭,则要肾内科与ICU团队协作;若患者发生CRES,则需要神内科介入。
会诊后,血液团队会给患者制定一套标准治疗方案,此时CAR-T治疗之旅也正式开启了。首先,医生会安排患者进行T细胞采集,采集好的T细胞会被送到CAR-T公司进行制备,制备周期大概3周。在此期间,如果患者的肿瘤负荷较大,医生会给患者制定适合的“桥接方案”,例如化疗、放疗加口服靶向药物等。
一旦CAR-T细胞制备好,患者再次入院,医生会对患者采用FC的清淋方案,达到清除体内淋巴细胞的效果。经3天的清淋+2天的休息时间,就进入到CAR-T回输阶段,此后,患者会在清洁病房观察28天左右。
第一次疗效评估后,会让患者出院回家休养,随后的两年内会对患者进行密切随访,两年后进入“终身随访制”。
出院后随访不马虎,“治愈”并非遥不可及
客观地说,CAR-T对复发难治患者是一个获益较高的治疗手段,然而,收益和风险是并存的,CAR-T治疗存在不良反应。CAR-T回输后约28天内患者都是在院的,所以回输后的不良反应医护可及时观察到。
CAR-T回输后的不良反应主要有三大类:第一类是CRS,即细胞因子风暴;第二类是CRES,即细胞因子风暴引起的脑病;第三类是巨噬细胞活化综合症。在瑞金医院,对这些不良反应从治疗之旅开始前、中、后都有相应机制,密切观察,以便做好及时应对。
治疗出院后,CAR-T治疗之旅并没有结束,瑞金血液团队对患者出院后第一个月、第二个月、三个月以后、两年之内等都有随访的细致安排要求。两年之后,患者每6个月复诊一次,直到第五年,此后每年复诊一次。
如果患者的血常规、肝肾功能电解质以及免疫球蛋白的指标有异常,可以及时发给随访医生,CAR-T免疫随访医生会及时给患者回复、指导。
除了标准的复查时间,我们还建议患者进行自我观察,主要是观察身体是否出现一些异常。特别是初发淋巴瘤的一些表现,例如盗汗、发热,或此前淋巴瘤部位是否肿大。如果发生这些症状,要及时就诊,及时联系随访医生。患者还可以观察皮肤是否有肿胀、皮疹、瘙痒,是否有咳嗽、气促这样的上呼吸道感染。一旦有紧急情况,又来不及联系随访医生,患者要及时就诊,在就诊中可跟随访医生建立有效沟通。这样既不耽误疾病处理,也可以对病情有更好的随访。
当前,CAR-T疗法逐渐从大于等于三线治疗过渡到二线治疗,随着循证医学不断发展,CAR-T疗法的治疗时间有望再前移,给更多患者带去治愈的希望。
(作者为上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科医生)
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