一次用药，一周药效，它有望驱散抑郁症的“乌云”

　　一次用药，一周药效，它有望驱散抑郁症的“乌云”

　　氯胺酮为什么行

　　如果说，抑郁症是困扰着人心头上的一朵“乌云”，那么氯胺酮就是有望驱散乌云的“曙光”。

　　之所以说是“曙光”，是因为氯胺酮在临床上有两大重要特性——“快速起效”与“超长待机”。它可在几小时内改善情绪，且药效时长可达自身半衰期的近一百倍。

　　浙江大学医学院脑科学与脑医学学院胡海岚教授团队在分子机制层面找到了其药效“超长待机”的原因：氯胺酮分子通过“滞留”于大脑反奖赏中心——外侧缰核神经元上的谷氨酸受体，免于被快速代谢，从而持续阻断外侧缰核神经元的簇状放电，达到长效抗抑郁的效果。

　　这一重磅成果于近日刊登在国际顶级学术期刊《自然》上。

　　“超长待机”的氯胺酮

　　通常来说，药物在体内的半衰期越长，其药效也越持久。比如，咖啡因在人体内的半衰期为4~6小时，换句话说，4~6小时后人体内咖啡因含量减少至原来的一半，当我们喝下一杯咖啡，它的提神效果大约可持续半天，这与它的半衰期是匹配的。

　　但作为临床上常用的麻醉剂，氯胺酮的药力挑战了科学家的常识：它的半衰期比咖啡因还短，大约为3小时，而其药力可维持长达一周。在临床上，患者并不需要频繁用药。多年来，科学家试图从不同角度去理解它“超长待机”的原因。有一种代表性的观点认为，氯胺酮引起了神经的重塑，促进大脑产生更多新的突触等。

　　2018年，胡海岚团队发现，大脑中有一个“反奖赏中心”——外侧缰核。它像是个悲观主义的小团体，总是看衰人生，“忧愁”“愤怒”“厌恶”“焦虑”等负面情绪轮流操控缰核神经元的操作台，抑制下游的奖赏中心释放快乐激素，彼此进行着一场拉锯战。

　　而在抑郁状态下，大脑外侧缰核有一种特殊的放电方式，簇状放电。这就是负面情绪用以刺激神经元的主要方法——因为正常情况下，大脑神经元会通过单个放电，向下游传递信息。但如果放电模式变成高频的簇状放电，抑郁症就会发生。

　　氯胺酮之所以能产生快速抗抑郁效果，正是因为它可以有效阻止这一脑区的簇状放电，如同“终止符”，解除其对“奖赏中心”的抑制，迅速改善情绪。

　　这种快速抗抑郁的机理也可以用来解释其长效机制吗？5年前《自然》的审稿人曾经追问过这个重要的问题，胡海岚团队当时回复：“这需要我们设计一系列新的实验来探索。”如今，团队为这个问题带来了一个崭新的答案。

　　潜入“风暴中心”

　　持续抗抑郁

　　起效快、药力久，这让科学家相信氯胺酮的作用位点更接近抑郁症发病的“风暴中心”。

　　胡海岚团队通过追踪氯胺酮的作用路径发现了抗抑郁的作用靶点：位于外侧缰核神经元的谷氨酸受体。它是氯胺酮在外侧缰核的“落脚点”，介导了神经元的簇状放电。

　　论文第一作者马爽爽博士介绍，谷氨酸受体是一类离子通道蛋白，它们就像位于细胞膜上的一扇扇门，平时它们大门紧闭，只有当来自上游神经元的兴奋信号——谷氨酸来“敲门”时，它才会有几毫秒的开放时间。通道一开，大量钙离子涌入细胞内，引发外侧缰核神经元的簇状放电，进而导致抑郁样行为。此时，氯胺酮能够结合谷氨酸受体而抑制簇状放电的发生。

　　当团队在更长的时间尺度上观察，他们发现了有趣的现象：即使在半衰期过去很久之后的24小时，即使环境中没有了氯胺酮的踪迹，仍能检测到谷氨酸受体介导的簇状放电受到了抑制——似乎有一批“隐身”的氯胺酮仍在“坚守”岗位。于是，研究人员大胆推测：这是氯胺酮把自己“藏”了起来。

　　当氯胺酮被谷氨酸受体捕获，它并不是进入到细胞内部，而是整个滞留在离子通道内。“氯胺酮分子在‘风暴中心’找到了一个绝佳的‘落点’，它就像卡在通道里，一方面阻止了通道的打开，一方面也躲开了代谢酶的作用。”胡海岚说。

　　“正是由于这种捕获机制，为氯胺酮的抗抑郁作用赢得了超长的时间。”胡海岚说。为了全面验证氯胺酮与谷氨酸受体的独特作用方式，研究人员在脑片上洗脱细胞外的氯胺酮后再次激活了外侧缰核的神经元，这时候原本嵌入在谷氨酸受体内部的氯胺酮就会“脱落”下来，它对簇状放电的抑制作用也就此中止。

　　从氯胺酮长效抗抑郁的宏观行为表现，到神经元的簇状放电与抑制，再到分子间的结合与解离，研究团队层层深入，最终将核心机制锁定在了两个分子——氯胺酮与谷氨酸受体分子之间的互作机制上。“快速抗抑郁与长效抗抑郁共享了一套生物物理学机制，即氯胺酮与谷氨酸受体的结合，而后者更依赖于氯胺酮对受体的独特的阻断方式。”胡海岚说。

　　利用动态平衡

　　优化用药策略

　　如果把大脑看做是鸡尾酒，五花八门的情绪掺杂其中。传统的抗抑郁药物的设计理念是“缺啥补啥”，从提高“奖赏中心”的活跃度入手。人出现负面情绪，就是某一成分的比例失调了，所以要通过提高影响活力的全脑单胺类递质的浓度，比如让人快乐的多巴胺来治疗抑郁症。

　　但是这类传统药物仅对三分之一的抑郁症患者有效，且起效时间缓慢，需要6-8周才能发挥作用，而且要每天吃2次药才能维持药效。

　　氯胺酮抗抑郁的发现为抑郁症治疗带来了新的曙光。胡海岚将氯胺酮的长效抗抑郁机制提炼为一个动态平衡过程：在抑郁状态下，大脑的“反奖赏中心”外侧缰核神经元持续激活，作为“门”的谷氨酸受体也会处于持续打开的状态。此时，如果环境中氯胺酮的浓度高于一定浓度(两者的解离常数)，它们倾向于结合；当环境中氯胺酮浓度低于该浓度，两者就倾向于解离。通过巧妙地利用这样一个物理化学上的简单原理，团队得以延长氯胺酮的作用时间。

　　基于对氯胺酮与谷氨酸受体特殊作用模式和动态平衡过程的理解，胡海岚团队对临床用药提供了至少三点启发：

　　第一，使用氯胺酮药物后，应尽量保持情绪稳定，少受负面刺激，这是为了防止外侧缰核的神经元再次激活而导致氯胺酮的“脱落”；

　　第二，氯胺酮的给药时间建议选取在患者急性发作期，因为在负面情绪状态下外侧缰核的活动性更高，导致更多的谷氨酸受体打开并“捕获”氯胺酮，也许会获得更为持久的疗效；

　　第三，在本来就需要脑部手术的病人中，可尝试通过局部给药的方式，将氯胺酮以更高浓度直接局部导入到外侧缰核，这不但能降低其在外周器官或其他脑区引起的副作用，而且也有可能获得更为持久的抗抑郁效果。

　　当然，这些还有待临床试验的验证。

　　2018年，胡海岚团队曾揭示阻断星形胶质细胞中的Kir4.1钾离子通道，或在全身或者外侧缰核内局部阻断T型钙通道同样可能成为抗抑郁的良方。

　　当抑郁症患者身处乌云之下，锁住心门，也许胡海岚团队的研究正是一把钥匙。虽然获得这把钥匙的时间还漫长，但无论对科学家、还是对患者来说，终归是踏实走上了通向希望的路。(通讯员 周炜 本报记者 何冬健)

　　来源：浙江日报