国内新冠重症患者少， 小分子药物研发何去何从

　　8月2日，河南真实生物研发的新冠小分子抗病毒口服药阿兹夫定在平顶山正式投产，未来制剂年产量可达30亿片。

　　真实生物创始人王朝阳在投产仪式上透露，阿兹夫定用量为7天一个疗程，每天服用5mg，可显著提高转阴率。

　　上个月，国内有条件批准了真实生物的首个新冠小分子药物阿兹夫定，但这一消息并未提振市场。此前与真实生物签署了委托生产协议的奥翔药业股价，已从今年7月8日收盘的49.5元的高位下跌至8月3日收盘的29.8元，跌幅接近40%；拓新药业股价也从今年4月超过200元的高位，下跌至8月3日收盘的98元，跌幅超过50%。

　　真实生物披露的新冠药物有效性数据信息很少，一组首次给药后第7天临床症状改善的对比数据显示，阿兹夫定组的比例为40.43%，安慰剂组比例为10.87%。

　　业内人士告诉第一财经记者，真实生物的小分子药物投产后，国家可能会采购一批，作为战略储备药物。目前，除了真实生物以外，作用机制类似的君实生物的新冠抗病毒小分子药物的临床也已进入III期阶段，但能否获得审批仍然面临挑战。

　　今年5月23日，君实生物公告称，该公司与苏州旺山旺水生物医药公司合作开发的抗新冠药物VV116片对比奈玛特韦片/利托那韦片(辉瑞PAXLOVID)用于轻中度新型冠状病毒肺炎早期治疗的III期临床研究达到主要终点，不过也未公布详细的数据。该研究的主要终点为28天临床症状的持续改善；次要终点包括28天不良事件和严重不良事件的发生、新冠病毒转阴情况、Ct值的变化、CT影像变化等指标。

　　尽管临床试验达到主要终点意味着药物有希望获得监管部门的批准，但直到目前，君实生物也没有披露该药物审批的更多进展。君实生物港股和A股的股价已经从今年5月中旬的高位回落超过50%。

　　多位业内人士告诉第一财经记者，国内新冠目前很难找到重症病人，这给药物研发带来不小的挑战。“以什么样的指标作为主要疗效终点是一个非常实际的问题。”一位临床专家告诉第一财经记者。

　　今年5月18日发表在《Emerging Microbes &Infections》杂志上的一项由复旦大学附属华山医院张文宏教授团队的研究结果显示，在首次核酸检测阳性5日内使用VV116的非重症奥密克戎感染患者，其核酸转阴时间为8.56天，小于对照组的11.13天。有症状的患者中，在研究的用药时间范围内(首次核酸阳性2-10天)给予VV116，均可以缩短患者的核酸转阴时间。

　　早在今年2月，国家药监局药审中心(CDE)就制定了《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则(试行)》，以指导新型冠状病毒肺炎抗病毒药物的科学研发和评价，提供可供参考的技术标准。

　　第一财经记者查阅上述文件，其中特别提到：“对于普通型患者，避免发展为重型/危重型也是治疗的目标之一和临床重点关注内容，可选择某一时间点的重型/危重型转化率作为主要疗效终点，但应关注相应的统计学考虑以及获得由临床意义的研究结果。”

　　文件还指出，需要设定多个次要终点以支持疗效，包括病毒清除时间，耐药性检测、是否反弹等。

　　现在由于奥密克戎变异株的盛行，其致病力有所减弱，发展为重型/危重型或死亡的比例较低，难以观察到临床结局方面的改善。对此，CDE在8月1日的一份《关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床评价标准的问与答》中表示，对于新冠治疗药物用于轻型/普通型受试者的确证性临床试验，可考虑选择临床疗效指标(在适当的时间内评估至持续临床恢复的时间)的改善作为主要疗效终点，病毒学指标作为关键次要疗效终点。

　　对此，一位中科院药物专家对第一财经记者表示：“药物研发本来就是要为临床服务的，如果药物无法证明可以防重症，而仅仅是缩短了转阴的时间，那么重要性也要大打折扣。”